Risiken und Chancen systemisch-im­mun­mo­du­lie­ren­der Behandlung

COVID-19 und Patienten mit therapiebedürftigen chronischen Erkrankungen

Mo, 17.01.2022
In der COVID-19 Pandemie zeichnete es sich bisher ab, dass insbesondere ältere Menschen, deren Immunsystem häufig vermindert aktiv ist, von besonders schweren Krankheitsverläufen und letalem Infektionsausgang gefährdet sind. Doch auch viele jüngere Menschen weisen ein vermindert aktives Immunsystem auf: Beispielsweise diejenigen Patienten unter Behandlung mit systemisch-immunsupprimierenden bzw. -immunmodulierenden Medikamenten zur Therapie teils schwerwiegender seltener wie auch häufiger chronischer Erkrankungen.

Fragestellung

Wie ist es um deren Infektionsrisiko und deren Gesundheit bei einer SARS-CoV Infektion bestellt und welche Empfehlungen können für die Fortführung ihrer Therapie ausgesprochen werden? Wie wirkt sich eine immunsuppressive Behandlung auf eine SARS-CoV Impfung aus? Am Ende bleibt dies stets eine patientenindividuelle Abschätzung, die mit dem behandelnden Arzt besprochen werden muss. SKC gibt hiermit einen kompakten Überblick zu einigen Aspekten dieser Fragestellungen anhand aktueller Literatur und zeigt dabei auf, weshalb auch junge Patienten ernsthaften Verläufen einer COVID-19 Erkrankung unterliegen können.

Die „Schlüsselschmiede" der Wirkstoffforschung

In der modernen Entwicklung von Medikamenten setzt sich seit vielen Jahren immer häufiger das sogenannte rationale Wirkstoffdesign durch. Dieses steht im Kontrast zum klassischen Hochdurchsatz-Screening bei dem Zehntausende bis Millionen Substanzen, mehr oder minder zufällig, auf Wirksamkeit in einem oder mehreren therapeutischen Anwendungsgebieten überprüft werden. Im Zuge des rationalen Wirkstoffdesigns werden Medikamente gezielt nach Vorbild des biologischen Schlüssel-Schloss Prinzips entwickelt:

Der molekulare Wirkstoff soll wie ein Schlüssel (der Ligand) zu einem definierten therapeutisch bedeutsamen Ziel, dem Schloss (Target), passen. Auf Grundlage dieses rationalen Vorgehens sind inzwischen viele Medikamente entstanden, die besonders spezifisch, effizient und oft vergleichsweise nebenwirkungsarm die Ursache bzw. einen essenziellen Signalweg der Erkrankung blockieren und deren krankheitsspezifische Symptome damit weitestgehend oder vollständig verhindern.

In dieser „Schlüsselschmiede" der Wirkstoffforschung hat man im Rahmen diverser Krankheitsbilder das Immunsystem als einen Tresor therapeutisch besonders interessanter Schlösser identifizieren können. So konnten sich mitunter in vielen Indikationen sog. Biologika (engl. Biologicals) durchsetzen. Besonders häufig handelt es sich dabei um biotechnologisch hergestellte Antikörper, welche ein bestimmtes Molekül des Immunsystems binden und somit ausschalten.

Inzwischen können auch einige „Volkskrankheiten" erfolgreich und nachhaltig durch immunmodulierende Biologika behandelt werden, die zuvor zumindest in ihren schweren Verlaufsformen oft nur unzureichend therapiert werden konnten:

  • Dazu zählt beispielsweise die entzündliche, durch Fehlregulation des Immunsystems verursachte Hauterkrankung Psoriasis, die bei starker Ausprägung mit besonders großflächiger Inflammation und Abschuppung der Haut, Entzündungen und Schmerzen der Gelenke (Psoriasis-Arthritis) und dem Risiko zahlreicher Komorbiditäten des Herz-Kreislaufsystems einhergehen kann (1).
  • Auch im Bereich der seltenen bis sehr seltenen Erkrankungen mit unbehandelt hoher Symptomlast und letalem Verlauf konnte eine spezifisch wirksame Antikörpertherapie mit Einfluss auf das Komplementsystem, einem spezifischen Teil des Immunsystems, erstmalig nachhaltige Erfolge erzielen: So bei der äußerst seltenen hämolytischen Bluterkrankung „Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie (PNH)" (2).

Unsicherheiten zur spezifischen Wirkweise

Dem großen Nutzen dieser und zahlreicher weiterer Immunmodulatoren zum Trotz bestehen gewisse Risiken bezüglich einer gesteigerten Infektionsanfälligkeit durch deren spezifische Wirkmechanismen.

  • Wie ist es also um Patienten mit chronischen Erkrankungen unter entsprechender systemisch-immunsupprimierender bzw. -immunmodulierender Therapie in der COVID-19 Pandemie bestellt?
  • Sollte das Medikament vorsorglich abgesetzt werden, wodurch eine potenzielle Wiederkehr schwerwiegender Symptomatik der Erkrankung provoziert werden könnte?
  • Oder sollte die Therapie weitergeführt werden, mit dem möglichen Risiko eines schwerwiegenden Verlaufs im Fall einer COVID-19 Erkrankung?

Diese Fragen stellten und stellen sich viele betroffene Patienten unter systemisch-immunmodulierender Behandlung.

Besonders in der frühen Phase der Pandemie herrschte bezüglich dieses Themas allerdings viel Unsicherheit und es wurden von nationalen und internationalen Fachgesellschaften abweichende Empfehlungen veröffentlicht (3). Es ist sicher, dass hier keine allgemeingültigen Aussagen getroffen werden können, da sich die spezifische Wirkweise von Medikation zu Medikation zu sehr unterscheiden kann.

So haben Teile des Immunsystems nur geringen Einfluss auf die Virenabwehr, da sie vielmehr an der bakteriellen oder parasitären Immunantwort beteiligt sind oder gar die Lebensdauer körpereigener Zellen steuern. In bestimmten Fällen liegt die Begünstigung einer SARS-CoV Infektion oder eines schweren COVID-19 Verlaufs durch eine Inhibition spezifischer Komponenten des Immunsystems daher zunächst weniger nahe. Es sollte jedoch beachtet werden, dass auch sekundäre bakterielle Infektionen den Ausgang einer SARS-CoV Infektion negativ beeinflussen können (4). Insbesondere bei einigen Biologika wurde allerdings schnell Entwarnung gegeben, da sich in der klinischen Praxis vielfach keine Anzeichen signifikanter Infektionshäufung oder im Vergleich schwerwiegendere COVID-19 Verläufe abzeichneten, wie weiter unten noch ausgeführt wird (5-8).

Es gibt sogar Hinweise darauf, dass gewisse Biologika, z.B. zur Therapie der zuvor beschriebenen Psoriasis, aber auch bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED), durch eine Abmilderung von Zytokin-Ausschüttungen einen Teil schwerer COVID-19 Symptomatik, welche durch einen sog. „Zytokin-Sturm" ausgelöst wird, gar mildern könnten (5, 7,9,10). Dabei wurde zudem bei zahlreichen Autoimmunerkrankungen erkannt, dass je besser die spezifische Symptomatik sowie mögliche Komorbiditäten der Grunderkrankung therapiert sind, desto häufiger auch eine auftretende COVID-19 Erkrankung milder verläuft (5). Die Zusammenhänge zwischen immunmodulierenden Therapien, chronischen Erkrankungen und COVID-19 sind somit sehr komplex.

Es spielt in diesem Zusammenhang auch eine Rolle, an welcher Position einer immunologischen Signalkaskade ein immunmodulierendes Medikament ansetzt. Vereinfacht ausgedrückt: Je umfassender der Einfluss auf das gesamte Immunsystem ist, desto wahrscheinlicher erscheint auch ein potenzieller Einfluss auf eine generalisierte Infektionsanfälligkeit und damit auch eine negative Auswirkung auf eine COVID-19 Erkrankung. So wurde aktuell publiziert, dass sowohl systemisch eingesetzte Kortikosteroide als auch Biologika bei Asthma-Patienten eine SARS-CoV Infektion zwar nicht wahrscheinlicher machen, es jedoch nach Infektion gehäuft zu unterschiedlich schweren Verläufen kommen kann: Der zuvor langwierige und hoch-dosierte Einsatz der breit wirksamen Kortikosteroide, nicht aber die Verwendung spezifisch wirksamer Biologika, ist bei Asthma mit einem gehäuft schwerwiegenden COVID-19 Verlauf assoziiert (6). Vergleichbares wurde ebenso im Fall des Einsatzes hoher Dosen von Kortikosteroiden bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) vor einer SARS-CoV Infektion berichtet, wobei sich auch hier wiederum kein verschlechterter Verlauf unter Biologika-Therapie zeigte und wie zuvor beschrieben, sogar potenzielle Vorteile im Hinblick auf die Abmilderung schwerer COVID-19 Symptome unter Einsatz von Biologika erkannt wurden (7).

Allerdings können auch einzelne Biologika als breit wirksames Immunsuppressivum wirken und in diesem Fall ebenfalls den Ausgang einer Covid-19 Erkrankung negativ beeinflussen. So wurde zwar auch jüngst in der Analyse von hospitalisierten, an COVID-19 erkrankten Patienten einer US-Datenbank erkannt, dass die meisten Biologika-Therapien als unbedenklich oder sogar potentiell nützlich eingeschätzt werden können: Das seit vielen Jahren in der Krebstherapie, aber auch bei Autoimmunerkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis eingesetzte Biologikum Rituximab, welches immunologisch bedeutsame B-Zellen ausschaltet, ist allerdings mit einem deutlich erhöhten Sterberisiko im Kontext mit der SARS-CoV Infektion verbunden (8).

So seien zur Verdeutlichung des potentiell negativen Einflusses einer breit wirksamen Immunsuppression an dieser Stelle auch Ergebnisse eines systematischen Reviews und einer Metaanalyse von SARS-CoV infizierten Krebspatienten dargestellt: Der SARS-CoV infizierte Patientenanteil unter Chemotherapie (mit als Nebenwirkung häufig global stark geschwächtem Immunsystem) zeigte häufiger schwere Krankheitsverläufe und eine signifikant höhere Todesrate als infizierte Krebspatienten die gegenwärtig keine Chemotherapie erhielten (11).

Konträr zu dem zuvor beschriebenen negativen Einfluss einer vorherigen, breit wirksamen Kortikosteroid-Behandlung auf eine anschließende COVID-19 Erkrankung werden Kortikosteroide wiederum in der Behandlung einer fortgeschrittenen, schweren COVID-19 Symptomatik eingesetzt, um stark überschießende Immunreaktionen abzudämpfen und sollen in diesen Fällen die Mortalität tendenziell senken (12).

Auch Antikörper-basierte Immunmodulatoren die derzeit in der Behandlung seltener Erkrankungen eingesetzt werden, werden zur Therapie bereits schwerwiegend COVID-19 erkrankter Patienten erprobt, da die Inhibition gewisser Anteile des Immunsystems, in diesem Fall des Komplementsystems, in der Theorie auch zu einer Milderung bspw. respiratorischer Symptomatik in Folge der Infektion führen könnte (13). Es sollte somit zwischen dem Einsatz, den Risiken und gar eventuellen Vorteilen immunsupprimierender bzw. immunmodulierender Medikamente vor einer SARS-CoV Infektion bzw. während einer COVID-19 Erkrankung in den unterschiedlichen Erkrankungsstadien differenziert werden.

Immunsuppression und die Effektivität einer Impfung

Weiterhin gibt es mögliche negative Auswirkungen einer Immunsuppression auf die Effektivität einer Impfung gegen SARS-CoV. Daher wird empfohlen, zum Zeitpunkt der Impfung das Level von umfassend wirksamen Immunsuppressiva wie den Kortikosteroiden nach Möglichkeit gering zu halten (14). Auch unter Biologika-Therapie der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) wurden verminderte serologische Immunantworten nach einer Impfung festgestellt, welche noch weiter geschwächt wurden, sobald weitere immunsuppressive Therapien supportiv eingesetzt wurden (7). So wird auch bei der Biologika-Behandlung chronisch entzündlicher Hauterkrankungen empfohlen, die Impfung in der Mitte eines Behandlungsintervalls durchzuführen und die Therapie gegebenenfalls verzögert fortzusetzen, nicht aber vollständig auszusetzen (15).

Evidenz- und Publikationslage bei seltenen Erkrankungen

Insbesondere bei seltenen Erkrankungen ist die Evidenz- und Publikationslage allerdings in vielen Fällen sehr begrenzt. So bleibt den Patienten die Konsultation und Einschätzungsgabe des behandelnden Arztes sowie medizinscher Spezialisten und Einrichtungen und der pharmazeutische Unternehmer selbst zu Belangen der Impfung und der Fortführung oder Unterbrechung ihrer systemischen Therapie. Patienten und Ärzte sollten sich somit unbedingt umfassend und fortlaufend informieren.

Verbesserte Lebensqualität durch innovative Wirkstoffe

Die SKC Beratungsgesellschaft begleitete den Marktzugang verschiedener innovativer, zielgerichteter immunmodulatorischer Wirkstoffe, die durch ihr spezifisches Design eine hohe Wirksamkeit aufweisen und dadurch effizient die Lebensqualität der betroffenen Patienten verbessern.

Wir möchten hiermit Informationen und Orientierungen für Patienten unter systemisch-immunmodulierenden Therapien zur Zeit der COVID-19 Pandemie bereitstellen. Gleichzeitig soll dieser Artikel darauf aufmerksam machen, dass auch jüngere COVID-19 Patienten unter ungünstigen Voraussetzungen ernste Krankheitsverläufe erleben können und auch aus diesem Grund unsere Solidarität bei der Durchführung der Corona-Maßnahmen gefragt ist.

Hinweis

Dieser Beitrag dient lediglich zu Informationszwecken und soll nicht als Empfehlung zu einer Fortführung oder einem Abbruch einer bestehenden Therapie gedeutet werden. Auf Grund des hohen Publikationsaufkommens zum Thema SARS-CoV können die hier zitierten Publikationen nur eine aktuelle, aber kleine Auswahl darstellen und haben somit keinerlei Anspruch auf Vollständigkeit. Zudem können sich Erkenntnisse laufend ändern oder werden erweitert. Die Entscheidung über den Umgang mit einer systemisch-immunmodulierenden Therapie unter Risikofaktoren wie der COVID-19 Pandemie muss stets patientenindividuell mit dem behandelnden Arzt geplant und durchgeführt werden und sollte nicht leichtfertig erfolgen.

Quellen

1. Rendon A, Schäkel K. Psoriasis Pathogenesis and Treatment. Int J Mol Sci. 2019;20(6).

2. Hillmen P. The role of complement inhibition in PNH. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008:116-23.

3. Pawlitzki M, Zettl UK, Ruck T, Rolfes L, Hartung H-P, Meuth SG. Risiken und Chancen von Immuntherapien in Zeiten der Coronavirus-2019-Pandemie. DGNeurologie. 2020;3(4):285-97.

4. Farrell JM, Zhao CY, Tarquinio KM, Brown SP. Causes and Consequences of COVID-19-Associated Bacterial Infections. Frontiers in Microbiology. 2021;12(1911).

5. Lenzen-Schulte M. Schuppenflechte: Kein höheres Risiko von COVID-19 durch systemische Therapie bei Psoriasis. Dtsch Ärztebl 2020(117):35-6.

6. Adir Y, Humbert M, Saliba W. COVID-19 risk and outcomes in adult asthmatic patients treated with biologics or systemic corticosteroids: Nationwide real-world evidence. J Allergy Clin Immunol. 2021;148(2):361-7.e13.

7. Neurath MF. COVID-19: biologic and immunosuppressive therapy in gastroenterology and hepatology. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(10):705-15.

8. Andersen KM, Bates BA, Rashidi ES, Olex AL, Mannon RB, Patel RC, et al. Long-term use of immunosuppressive medicines and in-hospital COVID-19 outcomes: a retrospective cohort study using data from the National COVID Cohort Collaborative. The Lancet Rheumatology. 2022;4(1):e33-e41.

9. Piaserico S, Gisondi P, Cazzaniga S, Naldi L. Lack of Evidence for an Increased Risk of Severe COVID-19 in Psoriasis Patients on Biologics: A Cohort Study from Northeast Italy. Am J Clin Dermatol. 2020;21(5):749-51.

10. Lima XT, Cueva MA, Lopes EM, Alora MB. Severe COVID-19 outcomes in patients with psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(12):e776-e8.

11. Li P, Li L, Wang S, Liu Y, Li Z, Xia S. Effect of antitumor therapy on cancer patients infected by SARS-CoV-2: A systematic review and meta-analysis. Cancer Med. 2021;10(5):1644-55.

12. Wagner C, Griesel M, Mikolajewska A, Mueller A, Nothacker M, Kley K, et al. Systemic corticosteroids for the treatment of COVID-19. Cochrane Database Syst Rev. 2021;8(8):Cd014963.

13. Annane D, Heming N, Grimaldi-Bensouda L, Frémeaux-Bacchi V, Vigan M, Roux A-L, et al. Eculizumab as an emergency treatment for adult patients with severe COVID-19 in the intensive care unit: A proof-of-concept study. EClinicalMedicine. 2020;28.

14. Luks HJ. Cortisone Steroid injections and Covid Vaccination: Timing is Everything 13.12.2021

15. von Kiedrowski R. Corona-Impfstoffe geeignet bei immunmodulierender Therapie: BVDD-Empfehlungen zur Impfung gegen SARS-CoV-2. Der Deutsche Dermatologe. 2021;69(1):16-7.

 

Über den Autor

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Steven Krüger
M.Sc. Molecular Plant Sciences
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